时间依存Cox回归模型(Time-Dependent Cox Regression Model)——R软件实现

发布于 2022年2月22日 星期二 19:11:27 浏览:6430
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在前面文章中介绍了Cox比例风险回归模型(Cox Proportional Hazard Regression Model)的假设检验理论,本篇文章将实例演示在R软件中实现时间依存Cox回归模型的操作步骤。

关键词:R语言; R软件; Cox等比例回归; Cox回归; 生存分析; 等比例风险; 含时间依存协变量; 时依协变量

一、案例介绍

某肿瘤研究所收集了200例肺癌患者的生存数据:包括生存状态(status,1=“删失”,2=“死亡”)、生存时间(time,天)、性别(sex,1=“男”,2=“女”)、年龄 (age,岁)和卡氏评分(ph.karno),部分数据见图1。现欲探究患者的性别、年龄、卡氏评分与生存结局的关系。部分数据见图1。本文案例可从“附件下载”处下载。

二、问题分析

本案例的目的是探究肺癌患者的性别、年龄和卡氏评分与生存结局的关系,可以采用Cox比例风险回归模型进行分析,但需要满足5个条件:

条件1:因变量是含有时间信息的二分类变量。本案例中因变量是包含生存时间的二分类资料,time是生存时间(天);status是生存结局。本案例数据满足该条件。

条件2:各观测值之间相互独立,无互相干扰。由数据和研究设计可知,该条件满足。

条件3:一般要求结局事件的样本量为自变量个数的10~20倍(EPV原则)。该条件需要软件分析来判断。

条件4:自变量之间无严重多重共线性。该条件需要软件分析来判断。

条件5:等比例风险(Proportional hazards,PH)假设,该条件需要软件分析来判断。

三、软件操作及结果解读

(一) 导入数据

mydata <- read.csv("Cox比例风险模型.csv")  #导入CSV数据
View(mydata)  #查看数据
图1

在数据栏目中可以查看全部数据情况,数据集中共有6个变量和200个观察数据,6个变量分别代表患者编号(ID)、生存时间(time,天)、生存状态(status,1=“删失”,2=“死亡”)、年龄 (age,岁)、性别(sex,1=“男”,2=“女”)和卡氏评分(ph.karno)。

如果数据集较大也可使用如下命令查看数据框结构:

str(mydata)  #查看数据框结构

图2

(二) 适用条件判断

1. 条件3判断

(1) 软件操作

##查看status的分类频数##

table(mydata$status) #计数
prop.table(table(mydata$status)) #计算百分比
图3
(2) 结果解读

图3计算了删失与死亡的例数及其所占的百分比,结果可知结局事件为158例。按照EPV为10~20的原则可满足多因素模型纳入7~15个变量的需求。因此,本案例数据满足条件3。

2. 条件4判断 (共线性检测)

(1) 软件操作

##共线性诊断##

library(car)
lm.reg<-lm(status~age+sex+ph.karno,data=mydata) #线性回归分析
vif(lm.reg) #计算vif
图4
(2) 结果解读

图4结果中列出了自变量的方差膨胀因子,可见,三个自变量的VIF均远小于10,提示变量间不存在严重的多重共线性,可知满足条件4。

3. 条件5判断 (等比例风险判定)

PH假定指自变量对生存率[风险比值h(t)/h0(t)]的影响不会随时间的变化而变化。若不满足PH假定,则需要改用含时间依存协变量的Cox比例模型分析数据。本案例PH假定的检验详见本章后文。

 (三) 统计学描述及推断

1.统计描述

(1) 软件操作

##统计描述##

table(mydata$sex) #性别构成
prop.table(table(mydata$sex)) # 男女占比
图5
library(psych)  #调用“psych”包
describe(mydata$time) 
describe(mydata$age) 
describe(mydata$ph.karno)
图6
(2) 结果解读

如图5所示,本研究共纳入200例肺癌患者,其中男性125例(62.50%),女性75例(37.50%);如图6所示,所有研究对象的中位生存时间为285天,随访过程中158例(79.00%)死亡;所有研究对象的年龄为(62.34±9.00)岁,卡氏评分为(81.90±12.50)分。

2. 单因素分析

(1) 软件操作

##单因素cox回归##

library(survival) #调用包“survival”
fit.sex<-coxph(Surv(time,status)~factor(sex),data=mydata) #性别的单因素分析
summary(fit.sex) #查看结果
图7-1
fit.age<-coxph(Surv(time,status)~age,data=mydata) #年龄的单因素分析
summary(fit.age) #查看结果
图7-2
fit.karno<-coxph(Surv(time,status)~ph.karno,data=mydata) # karno评分的单因素分析
summary(fit.karno) #查看结果
图7-3
(2) 结果解读

单因素Cox比例风险模型分析显示(图7-1—图7-3),性别、年龄和卡氏评分与生存结局之间均存在统计学关联(P<0.1),女性死亡风险比男性低38.8% (HR=0.612,95%CI:0.438~0.856;P=0.004);年龄每增加一岁肺癌患者的死亡风险增加1.7% (HR=1.017,95%CI:0.999~1.036;P=0.069);卡氏评分每上升一个单位肺癌患者死亡的风险下降1.5% (HR=0.985,95%CI:0.974~0.997;P=0.013)。

3. 多因素分析

将单因素Cox比例风险模型分析中有统计学关联的变量(年龄、性别、卡氏评分)纳入到多因素Cox比例风险模型。

(1) 软件操作

##多因素cox回归##

fit<-coxph(Surv(time,status)~factor(sex)+age+ph.karno,data=mydata) 
summary (fit)
图8

##PH假定检验##

ph.test<-cox.zph(fit)
ph.test
图9
(2) 结果解读

多因素Cox比例风险模型分析显示(图8),性别和卡氏评分与生存结局之间存在统计学关联(P<0.05),女性的死亡风险比男性低37.5% (HR=0.625,95%CI:0.447~0.874;P=0.006);卡氏评分每增加一个单位,肺癌患者死亡风险下降1.2%(HR=0.988;95%CI:0.977~1.000;P=0.047)。年龄每增加一岁肺癌患者的死亡风险增加1.2% (HR=1.012,95%CI:0.993~1.031;P=0.220),但关联无统计学意义。

对多因素Cox比例风险模型中的自变量进行PH假定检验(图9),结果显示年龄(age)和性别(sex)的P值>0.1,而卡氏评分(phkarno)的P值<0.05,提示年龄和性别满足PH假定,卡氏评分不满足PH假定;整体检验P值<0.05,提示不满足条件5。

4. 含时间依存协变量的Cox比例风险模型

由于卡氏评分(ph.karno)不满足PH假定,因此需要设立卡氏评分与时间的交互项,与年龄、性别一起建立含时间依存协变量的Cox比例风险模型。

(1) 软件操作
fit.ph<-coxph(Surv(time,status)~sex+age+ph.karno+tt(ph.karno),
              tt=function(x,t,...) x*log(t+20),data=mydata)
summary(fit.ph)
图10
(2) 结果解读

由图10可知所构造的时间依存协变量tt(ph.karno)的P=0.038<0.05,提示自变量ph.karno具有时间依存性,进一步证实了其不满足等比例风险Cox回归模型的PH假定要求,故此处应采用时间依存协变量Cox回归模型。

分析结果显示,性别的效应值HR为0.6159,表示女性死亡的风险比男性低38.4% (HR=0.616,95%CI:0.441~0.861;P=0.005),年龄与生存结局的关联无统计学意义 (HR=1.012,95%CI:0.994~1.032;P=0.197)。卡氏评分的时依系数β(t)= -0.094+0.015×ln(t+20),效应值HR=exp(-0.094+0.015×ln(t+20))。例如,当时间为200天时,卡氏评分对应的HR=exp(-0.094+0.015×ln(200+20))= 0.987。

四、结论

本研究采用Cox比例风险模型探究年龄、性别、卡氏评分与肺癌患者生存结局的关系,数据样本量满足要求,自变量之间无严重多重共线性;PH假定检验发现卡氏评分不满足PH假定(P=0.008),需要建立含时间依存协变量的Cox比例风险模型。

含时间依存协变量的Cox比例风险模型分析结果表明,性别和卡氏评分均是肺癌患者生存结局的影响因素,其中女性死亡的风险比男性低38.4% (HR=0.616,95%CI:0.441~0.861;P=0.005)。年龄与生存结局的关联无统计学意义 (HR=1.013,95%CI:0.994~1.032;P=0.197)。卡氏评分的时依系数β(t)= -0.094+0.015×ln(t+20),效应值HR=exp(-0.094+0.015×ln(t+20))。

五、分析小技巧

  • 对于生存数据,如果自变量是分类变量,可以使用Kaplan-Meier生存曲线和log-rank检验进行单因素分析,也可以使用单因素Cox比例风险模型;如果自变量是定量变量,一般单因素分析采用Cox比例风险模型。

六、知识小贴士

PH假定检验可以通过以下四种方法判断:

  • 分类协变量的Kaplan-Meier生存曲线间无交叉。
  • 利用Schoenfeld残差法查看连续性变量对应的P值和残差图。
  • 绘制log cumulative hazard curve(对数累积风险曲线),曲线平行是满足PH假定的充分且必要条件。
  • 可将每个协变量与对数生存时间的交互作用项放入模型中,如果交互项统计学上不显著,则满足等比例风险条件。
End
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