提高诊断试验效率——联合试验

关键词：诊断试验; 并联试验; 平行试验; 串联试验; 系列试验

一、联合试验的定义

一个较为理想的诊断试验，应同时具有较高的灵敏度和特异度，但现实情况下往往很难同时达到。因此，在诊断试验研究中，需要根据研究目的和实际需要，选择合适的方法提高诊断试验的灵敏度和特异度，从而提高诊断试验的效率。

联合试验是指采用两种或者两种以上的试验对同一研究对象进行诊断，根据每个试验的结果，综合判断最终的诊断结果。联合试验主要包括并联试验和串联试验两种形式。

(一) 并联试验(parallel test)

也称平行试验，是指多个诊断试验中只要有一个结果为阳性即可判断为阳性，而全部诊断试验为阴性才能判断为阴性(表1)。

表1 并联试验判断结果

(二) 串联试验(serial test)

也称系列试验，是指全部诊断试验均为阳性者才判定为阳性，多个诊断试验中只要有一个结果为阴性，则判定为阴性(表2)。

表2 串联试验判断结果

二、联合试验相关评价指标的计算

(一) 案例介绍

采用彩超和X线钼靶两种方法对触诊乳房肿块及乳腺疼痛而就诊的200例疑似乳腺癌就诊者进行联合诊断，以病理检查结果为金标准，结果如表3：

表3 彩超和X线钼靶联合诊断乳腺癌结果

(二) 指标计算

1. 单个试验的评价指标计算

(1) 彩超诊断的评价指标计算

彩超诊断的四格表为表4所示：

表4

由表4可计算彩超诊断的相关评价指标如表5所示，各指标的计算公式及方法参照(诊断试验评价——真实性评价)。

表5

(2) X线钼靶诊断的评价指标计算

X线钼靶诊断的四格表为表6所示：

表6

由表6可计算X线钼靶的相关评价指标如表7所示：

表7

2. 联合试验的评价指标计算

(1) 并联诊断的评价指标计算

并联诊断的四格表为表8所示：

表8

由表8可计算并联试验的相关评价指标如表9所示：

表9

(2) 串联诊断的评价指标计算

串联诊断的四格表为表10所示：

表10

由表10可计算串联试验的相关评价指标如表11所示：

表11

综上计算，可汇总表格如表12：

表12

3. 不同联合试验的评价指标比较

(1) 灵敏度和特异度的变化

对于一个特定的人群，其真实的患病人数是确定的(即分母确定)，联合试验改变了诊断出的阳性人数(即改变了分子)，因此灵敏度、特异度、漏诊率、误诊率变化的大小方向都是有规律的。即，并联试验通过增加阳性检测人数提高了灵敏度，降低了漏诊率；通过减少阴性检出人数，降低了特异度，提高了误诊率。反之，串联试验通过减少阳性检测人数降低了灵敏度，提高了漏诊率；通过增加阴性检出人数，提高了特异度，降低了误诊率。通过表12数据汇总也可观察到这些变化趋势。

(2) 预测值的变化

由汇总表12可以发现，针对表1数据的结果，串联试验的阳性预测值比单个试验高，阴性预测值在两个单个试验之间；并联试验的阳性预测值比单个试验低，阴性预测值比单个试验高。但是这个变化方向是固定的吗？若再有一组案例，结果如表13所示：

表13

由表13可以计算出相应的指标值，见表14：

表14

由汇总表14可以发现，针对表13的数据结果，串联试验的阳性预测值比单个试验高，阴性预测值比单个试验低；而并联试验的阳性预测值在两个单个试验之间，阴性预测值比单个试验高；这与表12总结规律并不相同。可见，联合试验的阳性预测值和阴性预测值的变化方向并不是固定的，检测结果不同，变化方向也有所不同。其实，从计算公式也可发现，阳性预测值和阴性预测值的大小变化与分子、分母同时有关，联合试验在改变分子的同事也改变了分母的大小，而分子分母大小的变化幅度并不具备特定规律。因此，联合试验的预测值相比单个试验并未表现出规律性。

(三) 临床决策考虑

并联试验可以弥补两种方法灵敏度不足的问题，提高整体的灵敏度，可让更多的患者被诊断为阳性，更少患者被诊断为阴性。在临床工作中，若疾病的预后较差，漏诊病人会带来严重的后果，再次诊断需要昂贵花费或目前尚缺乏灵敏度高的试验时，可采取并联试验，尽可能发现可疑的病人，减少漏诊带来的危害。如，在诊断卵巢癌的肿瘤标志物中，人附睾蛋白4(HE4)是新的肿瘤标志物,具有较高的特异性，而将HE4和目前广泛应用的糖类抗原(CA125)进行并联检测对就诊者进行卵巢癌的诊断，可以提高灵敏度，降低漏诊率，达到早诊早治的目的。

串联试验的优点是特异度增高，误诊率降低，该方法主要用于疾病的后续诊疗方法不理想，尽可能将非病人鉴别出来，减少假阳性对就诊者造成的心理压力。如检测疟疾病人的预后或是否复发，若仅采用疟原虫检测试剂胶体金法(RDT)检测，可能会出现假阳性结果，导致住院或者隔离时间延长。此时若采用RDT和镜检串联诊断，可提高诊断结果的特异性，将更多阴性者鉴别出来。此时，更加有利患者治疗后短期疗效评估，以及患者解除隔离或出院时间的判定。

三、应用案例

题目：血清同型半胱氨酸，胱抑素c，超氧化物歧化酶对2型糖尿病肾病的早期诊断价值(图1)

来源：中国实验诊断学, 2020, 24(7): 1114-1116.

目的：联合血清同型半胱氨酸(Hey)、胱抑素C(Cys-C)、超氧化物歧化酶(SOD)三者对糖尿病肾病进行早期诊断。

方法：选取糖尿病患者作为研究对象，并根据尿白蛋白排出率分为糖尿病肾病组和单纯糖尿病组，同期选择健康体检者作为健康对照，所有受试者检测血清 Hcy、Cys-C与SOD，分析三者对糖尿病的诊断效能及糖尿病肾病的早期诊断价值。

结果：三者的并联诊断试验的灵敏度提升，串联试验的特异度提升。

意义：血清同型半胱氨酸、胱抑素C、超氧化物歧化酶的并联试验对于糖尿病有较好诊断价值，而其串联试验则更有助于糖尿病肾病的早期诊断。

四、知识小贴士

在临床实践中，一个诊断试验很难同时拥有很高的灵敏度和特异度，此时，可以选择联合试验的方式，根据实际需求，提升灵敏度和特异度。比如，若需要试验拥有较高的灵敏度，将更多的病人诊断出来，可以选择并联试验。相反，若需较高的特异度，将更多的非病人鉴别出来，则可选择串联试验。