临床试验报告的统一标准(consolidated standards of reporting trials，CONSORT)——解读(下)

关键词：随机对照试验, 报告规范, 临床试验报告的统一标准, CONSORT

四、结果

(一) 研究对象纳入流程(推荐采用流程图展示)

【条目13a】各组接受随机分配、接受干预和进入主要结局分析的研究对象数量

【解读】研究对象的流动过程在某些设计和实施比较简单的随机对照试验中很容易描述，只需简单几句话即可(尤其是在没有发生失访或排除的情况下)。而在更复杂的研究中，读者可能很难辨别某些参与者是否以及为什么没有接受分配的治疗、失访或被排除在分析之外，而这些信息对应的原因也是非常重要的。随机分组后被排除的研究对象一般不是随机的，不大可能代表所有的研究对象。例如，某些患者可能无法接受随访评估，因为他们的病情急剧恶化或治疗具有较大的副作用。由于失访而导致的人员流失通常是不可避免的，需要与研究者出于不合格、退出治疗和对试验方案依从性差等原因确定的排除区分开来。如果将这些研究对象直接从分析中排除，可能会得出错误的结论，并且这种不平衡的组间排除和可能会引入偏倚。在RCT研究中，一般采取意向性(intension-to-treat, ITT)分析，即将所有接受随机化的研究对象按照最初分组进行分析，而不论他们是否真正接受了预计的干预或者得到了完整随访。因此，了解没有接受分配的干预措施或没有完成治疗的参与者的数量，有助于读者判断治疗效应估计值可能的偏倚程度。接受合格性评估的人群数量(这一指标与研究结果的外部有效性有关)也应该在可能的情况下得到报告。流程图是一种非常简洁明了的方式，可用于展示整个研究过程中研究对象的详细变化情况及原因。流程图的形式和内容并非一成不变，可根据试验的具体特征而改动。

【条目13b】各组随机化之后发生的脱落或失访、排除，以及原因

【解读】在发表的文献中仅使用“偏离研究方案”一词并不足以说明随机化之后排除研究对象的合理性。一些偏离研究方案的情形也可以在流程图中进行报告，如没有接受预期干预的研究对象。如果研究对象在随机化之后因为不符合纳入标准而被排除，则应该将其包括在流程图内，且同时报告排除的确切原因。

(二) 研究对象的招募

【条目14a】招募研究对象和随访的日期范围

【解读】展示研究开始和结束的时间有助于了解研究的开展背景，这对其他研究者来说也是有用的。治疗方法总是在不断发展，这就可能影响试验中病人所接受的常规治疗措施。随机分组之后的随访时长并非总是固定，在许多以事件发生时间为结果的RCT中，即时间-事件(time-to-event)资料，所有研究对象的随访通常在某一特定日期截止。应报告该日期，并给出随访的最短时间、最长时间和中位随访时间。

【条目14b】研究结束或停止的原因

【解读】当没有事先的统计计划指导时，如果试验人员在只有很少事件发生的情况下实施计划外的期中分析，很有可能只是“捕捉”随机极端的数据，这可能导致治疗效益的极大高估。如果一项研究通过数据驱动的方式提前终止，读者通过其结果进行推论会受到限制。因此，RCT应报告试验中止的原因，以及中止试验决定的外源性影响因素；报告谁作出了中止试验的决定，以及研究资助机构在商议和作出中止试验决定中的作用。

(三) 基线数据

【条目15】反映各组基线人口学特征和临床特征的表格

【解读】虽然研究对象的入选标准(见条目4a)表明了谁有资格参加试验，但了解实际纳入的研究对象的特征也很重要，这有助于读者(特别是临床医生)判断试验结果与病人个体的相关性。随机化试验通过随机分配防止选择偏倚，旨在使组间信息可比，但随机化并不能保证组间基线信息绝对可比。作者应对各组人口统计学和临床特征进行基线比较，以便读者判断其相似性。以表格的形式呈现基线信息较为常见且简洁明了。服从正态分布的连续变量(如体重、血压)，可报告各组均数和标准差；不符从正态分布的连续变量，可报告中位数和四分位数间距，但标准误和置信区间并不适合描述变量的变异性。分类较少的有序分类变量不应当做连续变量对待，而是应报告各类的数量和比例。

(四) 分析数量

【条目16】各组纳入分析的研究对象数量(分母)，是否按照最初分组进行分析

【解读】在分析中各组研究对象的数量是一个基本要素。尽管流程图能够提示各组纳入分析的研究对象数量，但这些数字往往因不同的分析指标而存在差异。因此，对于所有分析，应提供每组研究对象的数量。对于二分类结局，应报告分母或事件发生率。将结果表示为分数也有助于读者评估一些随机分配的个体是否被排除在分析之外。因此，不应只将结果以综合衡量指标(如相对危险度RR、比值比OR、风险比HR)进行展示，最好列出各组的结局发生情况(分子/分母)。研究对象有时候可能没有接受全部的干预，或有些不符合资格的患者被错误地进行了随机分配。处理这类问题一个广为推荐的方法是采取ITT分析策略，即根据所有研究对象原始分组的情况进行分析，而不考虑分组后发生的情况。ITT分析可以避免由于研究对象的非随机退出而导致的偏倚。但ITT分析并非总是容易实现，如一些患者因为脱落或退出治疗而导致未获得结局评价，这时可能需要数据推算技术。此外，不依从已分配的治疗通常意味着ITT分析会低估治疗的益处，这种情况下可结合其他分析(如符合方案分析)综合考虑，如“符合方案分析”(per protocol analysis)。“符合方案分析”是指仅仅分析那些在合格性、干预和结局评价上完全依从研究方案的研究对象，但因未纳入所有的研究对象则会导致偏倚的产生。在报告中，不论是否使用ITT或其他分析策略，作者都应明确报告哪些研究对象、多少研究对象纳入了分析。

(五) 结局和效应估计

【条目17a】对每个主要和次要结局，报告各组结果、效应估计和精确度(如95%置信区间)

【解读】对每个结局指标，在研究结果中均应报告各组的发生情况(如均数和标准差，或发生/未发生事件的量和分母)，以及组间差异(即效应大小)。对连续资料而言，效应指标通常是均数差；对二分类结局而言，效应指标可能是相对危险度、比值比或者率差；对生存资料而言，效应指标可能是风险比或中位生存时间差。与文字描述相比，通常表格能够更清楚地表达试验结果。对所有结局指标而言，作者均应提供置信区间以提示效应估计的精度(不确定性)，95%置信区间较为常见，但偶尔也会使用其他水平(90%或99%)。对统计学上不显著的差异而言，置信区间的特殊价值在于可提示存在重要的临床差异。选择性报告结局指标很可能是一个广泛和严重的问题，如只报告具有统计学差异的分析结果，而不是报告所有事先计划的主要结局和次要结局指标。在进行期中分析的试验中，结果解释应侧重于试验结束时的最终分析，而不是期中分析。

【条目17b】对二分类结局，报告绝对效应和相对效应

【解读】如果主要结局是二分类变量，应同时报告绝对效应(率差)和相对效应(相对危险度或比值比)，因为任何单独的指标都不能全面反映效应大小和含义。不同读者或研究者对绝对效应或相对效应有不同的偏好，但更多的是倾向于使用相对指标。率差更多受到对照组基线数值的影响，与相对危险度比较，向其他人群的推广性略差一些，但更具公共卫生学意义。因为对于罕见结局而言，即使很大的相对危险度也可能没有什么重要的公共卫生意义；相反，对于常见结局的疾病，即使很接近1的相对危险度也可能提示重要的公共卫生学意义。此外，对于二分类结局，还建议报告需治疗人数NNT(number need to treat，治疗多少例患者可让1名患者获益)或需要伤害人数NNH(number need to harm，治疗多少例患者会给1名患者带来伤害)，因为这些指标更具直观性，更容易被临床一线人员推广使用。

(六) 其他分析

【条目18】报告其他分析(包括亚组分析和校正分析)结果，区分预先设定的分析和探索性分析

【解读】多次两两比较会使假阳性结果的可能性增大。作者应避免进行过多的亚组分析，尤其是计划外的亚组分析。在研究方案中预先计划的分析较那些根据数据提示而进行的事后分析更可信，因此作者应报告哪些分析是预先指定的、对哪些亚组进行了检验以及对这些亚组检验的原因。尤其是需要注意，选择性报告亚组分析的结果可能会产生偏倚。为了判断亚组之间差异是否存在统计学意义，需要实施交互作用检验(尽管这类检验的把握度通常很低)。如果对交互作用开展了正式的评价，则不仅要报告P值，还应报告各组干预效应的差值及置信区间。如果进行了多因素回归分调整混杂因素，应报告统计分析方法及调整的理由，同时应说明选择混杂因素的依据和理由，并报告这种分析是事先计划还是根据数据分析结果事后决定的。理论上，试验方案应阐明是否要对某些基线变量进行回归分析。

(七) 危害

【条目19】所有重要损害或未预期到的效应

【解读】不良事件的存在和性质对干预的可接受性和用途有重要的影响。并非所有报告的不良事件都必然是干预的结果，有些可能是所治疗疾病的后果。读者需要了解有关干预措施的危害和益处的信息，以便做出理性和平衡的决定。如果收集了有关不良事件的数据，则应列出这些事件并交代其定义。作者应对干预的利弊进行权衡和讨论，报告数据收集、判断事件原因的方法，提供各不良事件的绝对危险程度和因此退出的研究对象数量。随机化试验提供了有关有效性和安全性评价的最佳方法(尽管不能用于评价罕见的不良反应)。CONSORT声明扩展版已提供了有关随机化试验不良事件报告的详细建议，详见随机对照试验中的不良事件的CONSORT扩展版(Consolidated Standards of Reporting Trials-Harms, CONSORT-Harms)——概述。

五、讨论

(一) 局限性

【条目20】试验局限性，关注偏倚的来源，不精确程度，多重比较问题

【解读】在早期发表的论文中，不少文章习惯于阐述研究结果的价值并提供各种支持，但较少对研究的不足进行论证。因此，有些杂志通过鼓励结构化的讨论试图解决这一问题。例如，Annals of Internal Medicine建议作者提供结构化的讨论部分值得作者去遵循，内容包括：①对主要发现进行概述；②考虑可能的机制，并对结果进行解释；③与其他已发表研究的相关结果进行比较(尽可能包括所有当前研究与所有既往相关研究的系统综述)；④当前研究的局限性，以及用于弥补这些不足的方法；⑤总结该研究的临床意义和科研价值。除了要对研究缺陷进行识别和讨论，作者还应对结果的不精确性进行讨论，包括主要结果的测量(见条目6a)或诊断(见条目4a)。应当注意统计学意义和临床意义的区别。将不存在统计学差异解释为组间干预效果一样是不正确的。不论P值的大小如何，报告置信区间都是必要的，因为后者提供了重要的信息可判断研究结果是否可能具有临床上的差异。当存在数个干预、结局、时间点以及亚组分析的时候，就可能会出现多重比较的问题。作者应特别谨慎地去解释进行了多重比较的研究结果。在这种情况下，一些具有统计学意义的结果可能只是偶然所致。

(二) 外推性

【条目21】试验结果的外推性(外部有效性、适用性)

【解读】一项研究的结果能否适用于其他情况，取决于它的外部有效性，也叫做可推广性或适用性。而内部有效性是指试验设计和实施是否能够消除偏倚，是外部有效性的基础：如果一个研究有严重的缺陷，它的结果就是无效的，讨论其外部有效性就毫无意义。针对明确设定的、未经试验直接检验的情形讨论外部有效性才有价值。如，研究结果是否适用于同类药物中的其他药物、不同剂量、不同服药时间、不同给药途径、不同辅助疗法的情形？研究结果是否能够推论到不同年龄、性别、疾病严重性、伴发疾病的患者中？对未经试验评价的相关结局效果如何？随访时间与治疗持续时间的长短是否重要？一级、二级或三级医疗机构是否会出现相似的结果？此外，外部有效性的判断取决于研究对象的特征、试验机构、治疗方案以及所评价的结局。因此，充分报告入选标准、试验机构和地点、干预以及实施过程、结局的定义、招募研究对象和随访的时间范围，以及对照组结局发生的风险，都是非常重要的。合格的研究对象中有多少人拒绝参加试验，也能反映试验的外部有效性，它能够提示研究对象对一项干预的偏好或可接受程度。

(三) 结果解释

【条目22】权衡收益和损害，并考虑其他相关证据，对结果进行解释

【解读】读者希望了解当前试验的结果与其他RCT的关系，最好的解决办法是在报告结果或讨论部分纳入一项正式的系统综述。作者同时开展系统综述可能不太实际，但通常可以引用类似试验的系统综述。系统综述有助于读者评价试验的研究对象是否相似，以及当前RCT的结果是否与其他类似试验一致。至少讨论应尽可能系统化、全面化，而不是仅限于支持当前试验结果的研究。

六、其他信息

(一) 注册

【条目23】注册机构与注册号

【解读】目前已有证据证明试验不发表、选择性报告结局、符合方案分析(而不是ITT分析)等都会带来很多问题。隐蔽的重复发表也能导致很多问题，尤其是对系统综述的作者而言，可能导致同一项试验的结果多次纳入。为了减少和避免这些问题，过去几十年来不断呼吁，临床试验在开始时要进行登记、注册，分配唯一的注册号，并记录试验的其他基本信息，以便公开试验的重要细节。世界卫生组织将临床试验的注册行为视为一种科学、伦理和道德的责任和义务。

注册一项随机化试验时，作者通常要报告最基本的信息，并且获得唯一的试验注册号。2004年9月，国际医学期刊编辑委员会(ICMJE)声明，他们只考虑发表在招募第一名研究对象之前已经注册的临床试验。作者应提供注册机构的名称和该试验的唯一注册号。如果其临床试验还没有注册，作者应提供原因并明确报告。

(二) 研究方案

【条目24】可以获得完整研究方案的地方(如适用)

【解读】试验的研究方案预先规定了随机化试验的方法，和有助于避免对试验方法的事后修改和结局的选择性报告。建议所有研究者将其研究方案提供给感兴趣的读者。为了确保读者能够获取试验研究方案，作者可以考虑根据杂志社的要求在其网站提供研究方案，当然当杂志为开放获取(open access)期刊时，对试验结果和研究方案的获取要更加容易。此外，试验注册也能确保获取更多试验方案的细节。

(三) 资助

【条目25】资助来源和其他支持，资助者的作用

【解读】读者评价一项试验的重要信息之一就是试验的资助来源。研究表明，与其他来源资助的研究相比，由药厂资助的研究更容易获得有利于其产品上市推广的结果。资助方的参与程度，以及他们对试验设计、实施、分析和报告的影响各不相同。因此，作者必须详细描述资助方的作用，也应报告任何其他资助来源，例如药品或设备的提供和准备，数据分析或文章撰写。如果资助方没有此类参与，则作者应明确说明。

注: 本文内容是参考相关文献后对PRCT CONSORT扩展版报告规范原文的概述，仅代表本网站观点。关于随机平行对照试验CONSORT声明的更多内容详见官方网站(http://www.consort-statement.org)或论文CONSORT 2010 statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2844940/)、CONONSORT 2010 Explanation and Elaboration: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials (https://www.bmj.com/content/340/bmj.c869)。