时间依存Cox回归模型(Time-Dependent Cox Regression Model)——Python软件实现

发布于 2022年12月15日 星期四 22:08:07 浏览:3570
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在前面文章中介绍了Cox比例风险回归模型(Cox Proportional Hazard Regression Model),本篇文章将实例演示在Python软件中实现时间依存Cox回归模型的操作步骤。

关键词:Python; Cox等比例回归; Cox回归; 生存分析; 等比例风险; 含时间依存协变量; 时依协变量

一、案例介绍

某肿瘤研究所收集了200例肺癌患者的生存数据:包括生存状态(status,1=删失,2=死亡)、生存时间(time,天)、性别(sex,1=男,2=女)、年龄 (age,岁)和卡氏评分(ph.karno)。现欲探究患者的性别、年龄、卡氏评分与生存结局的关系。部分数据见图1,本案例数据可从“附件下载”处下载。

二、问题分析

本案例的目的是探究肺癌患者的性别、年龄和卡氏评分与生存结局的关系,可以采用Cox比例风险回归模型进行分析,但需要满足5个条件:

条件1:因变量是含有时间信息的二分类变量。本案例中因变量是包含生存时间的二分类资料,time是生存时间(天);status是生存结局,满足该条件。

条件2:各观测值之间相互独立,无互相干扰。由数据和研究设计可知,满足该条件。

条件3:一般要求结局事件的样本量为自变量个数的10~20倍(EPV原则)。该条件需要软件分析来判断。

条件4:自变量之间无严重多重共线性。该条件需要软件分析来判断。

条件5:等比例风险(Proportional hazards,PH)假设。该条件需要软件分析来判断。

三、软件操作及结果解读

(一) 导入数据

import pandas as pd
df = pd.read_csv(r'Cox比例风险模型.csv')     #导入CSV数据
df
图1

在数据栏目(图1)中可以查看全部数据情况,数据集中共有6个变量和200例观察数据,6个变量分别代表患者编号(ID)、生存时间(time,天)、生存状态(status,1=删失,2=死亡)、年龄(age,岁)、性别(sex,1=男,2=女)和卡氏评分(ph.karno)。

(二) 适用条件判断

1. 条件3判断

(1) 软件操作

##查看status的分类频数##

df.groupby("status").count()

图2
(2) 结果解读

删失与死亡的例数结果见图2,结果可知结局事件为158例。按照EPV为10~20的原则可满足多因素模型纳入7~15个变量的需求。因此,本案例数据满足条件3。

2. 条件4判断 (共线性检测)

(1) 软件操作

##共线性诊断##

import numpy as np
import pandas as pd
from statsmodels.stats.outliers_influence import variance_inflation_factor
##添加截距项,因为variance_inflation_factor函数拟合的OLS不包含截距项##
data_ls = df.copy()
data_ls.loc[:,'intercept'] = 1
##计算方差膨胀因子#
vif = [variance_inflation_factor(np.matrix(data_ls.drop(['ID','time','status'],axis = 1)), i) for i in range(data_ls.drop(['ID','time','status'],axis = 1).shape[1])]
pd.DataFrame(data = zip(data_ls.drop(['ID','time','status'],axis = 1),vif),columns = ['变量','vif'])
图3
(2) 结果解读

自变量的方差膨胀因子结果见图3,可知3个自变量的VIF均远小于10,提示变量间不存在严重的多重共线性,满足条件4。

3. 条件5判断 (等比例风险判定)

PH假定指自变量对生存率[风险比值h(t)/h0(t)]的影响不会随时间的变化而变化。若不满足PH假定,则需要改用含时间依存协变量的Cox比例模型分析数据。本案例PH假定的检验详见本章后文。

 (三) 统计学描述及推断

1. 统计描述

(1) 软件操作

##统计描述##

df.groupby("sex").count()    #性别构成

图4

df['time'].describe()     #对时间进行统计描述

图5

df['age'].describe()     #对年龄进行统计描

图6

df['ph.karno'].describe()     #对评分进行统计描述

图7
(2) 结果解读

    各变量描述统计结果见图4~7,本研究共纳入200例肺癌患者,平均年龄为(62.34±9.00)岁;其中男125例,女75例;随访过程中158例死亡,中位生存时间为285 d,;平均卡氏评分为(81.90±12.50)分。

2. 单因素分析

(1) 软件操作

##单因素Cox回归##

##对性别进行单因素分析##

df1=df[['time', 'status', 'sex']]
df1
图8
from lifelines import CoxPHFitter
cph = CoxPHFitter()
cph.fit(df1, 'time', event_col='status')
cph.print_summary()
图9

##对年龄进行单因素分析##

df2=df[['time', 'status', 'age']]
df2
图10
cph = CoxPHFitter()
cph.fit(df2, 'time', event_col='status')
cph.print_summary()
图11

##对评分进行单因素分析##

df3=df[['time', 'status', 'ph.karno']]
df3
图12
cph = CoxPHFitter()
cph.fit(df3, 'time', event_col='status')
cph.print_summary()
图13
(2) 结果解读

单因素Cox比例风险模型分析结果(图8~13)显示,性别、年龄和卡氏评分与生存结局之间均存在统计学关联(P<0.1),女性死亡风险比男性低39.0% (HR=0.61,95%CI为0.44~0.86,P<0.005);年龄每增加1岁肺癌患者的死亡风险增加2.0% (HR=1.02,95%CI为1.00~1.04;P=0.07);卡氏评分每上升1个单位肺癌患者死亡的风险下降1.0% (HR=0.99,95%CI为0.97~1.00;P=0.01)。

3. 多因素分析

将单因素Cox比例风险模型分析中有统计学关联的变量(年龄、性别、卡氏评分)纳入到多因素Cox比例风险模型。

(1) 软件操作

##多因素Cox回归##

cph = CoxPHFitter()
cph.fit(df.drop('ID',axis = 1), 'time', event_col='status')
cph.print_summary(decimals=3)
图14

##PH假定检验##

cph.check_assumptions(df.drop('ID',axis = 1), p_value_threshold=0.05) 

图15
(2) 结果解读

多因素Cox比例风险模型分析结果(图14)显示,性别和卡氏评分与生存结局之间存在统计学关联(P=0.006),女性的死亡风险比男性低37.5% (HR=0.625,95%CI为0.447~0.874;P=0.006);卡氏评分每增加1个单位,肺癌患者死亡风险下降1.2%(HR=0.988;95%CI为0.977~1.000;P=0.047)。年龄每增加1岁肺癌患者的死亡风险增加1.2% (HR=1.012,95%CI为0.993~1.031;P=0.220),但关联无统计学意义。

多因素Cox比例风险模型自变量PH假定检验结果(图15)显示,年龄(age)和性别(sex)的P>0.1,而卡氏评分(phkarno)的P<0.05,提示年龄和性别满足PH假定,卡氏评分不满足PH假定,不满足条件5,所以采用含时间依存协变量的Cox比例风险模型。

4. 含时间依存协变量的Cox比例风险模型

设立卡氏评分与时间的交互项(图16),与年龄、性别一起建立含时间依存协变量的Cox比例风险模型。

(1) 软件操作

# 数据整理

from lifelines.utils import to_episodic_format
df2 = to_episodic_format(df, duration_col='time', event_col='status', time_gaps=1.)
df2['time*ph.karno'] = df2['ph.karno'] * (np.log(df2['stop']+20))
df2
图16

# 模型拟合

from lifelines import CoxTimeVaryingFitter
cph = CoxTimeVaryingFitter()
cph.fit(df2.drop('ID',axis = 1), event_col='status',id_col='id')
cph.print_summary()
图17
(2) 结果解读

含时间依存协变量的Cox比例风险模型多因素检验结果(图17)显示,时间依存协变量time*ph.karno的P=0.04<0.05,提示自变量ph.karno具有时间依存性,进一步证实了其不满足等比例风险Cox回归模型的PH假定要求,故此处应采用时间依存协变量Cox回归模型。

分析结果(图17)显示,女性死亡的风险比男性低38.0% (HR=0.62,95%CI为0.44~0.86;P<0.005);年龄与生存结局的关联无统计学意义 (HR=1.01,95%CI:0.99~1.03;P=0.2)。卡氏评分的时依系数β(t)= -0.09+0.01×ln(t+20),效应值HR= exp(-0.09+0.01×ln(t+20))。例如,当时间为200d时,卡氏评分对应的HR= exp(-0.09+0.01×ln(200+20))= 0.965。

四、结论

本研究采用Cox比例风险模型探究年龄、性别、卡氏评分与肺癌患者生存结局的关系,数据样本量满足要求,自变量之间无严重多重共线性;PH假定检验发现卡氏评分不满足PH假定(P<0.05),需要建立含时间依存协变量的Cox比例风险模型。

含时间依存协变量的Cox比例风险模型分析结果表明,性别和卡氏评分均是肺癌患者生存结局的影响因素,其中女性死亡的风险比男性低38.0% (HR=0.62,95%CI:0.44~0.86;P<0.005)。年龄与生存结局的关联无统计学意义(HR=1.01,95%CI:0.99~1.03;P=0.2)。卡氏评分的时依系数β(t)= -0.09+0.01×ln(t+20),效应值HR= exp(-0.09+0.01×ln(t+20))。

五、分析小技巧

对于生存数据,如果自变量是分类变量,可以使用Kaplan-Meier生存曲线和log-rank检验进行单因素分析,也可以使用单因素Cox比例风险模型;如果自变量是定量变量,一般单因素分析采用Cox比例风险模型。

六、知识小贴士

PH假定检验可以通过以下4种方法判断:

  • 分类协变量的Kaplan-Meier生存曲线间无交叉
  • 利用Schoenfeld残差法查看连续性变量对应的P值和残差图
  • 绘制log cumulative hazard curve(对数累积风险曲线),曲线平行是满足PH假定的充分且必要条件
  • 将每个协变量与对数生存时间的交互作用项放入模型中,如果交互项统计学上不显著,则满足等比例风险条件。
End
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