医学研究之诊断试验的样本量计算——配对设计(有金标准)的两样本ROC曲线比较

关键词：样本量计算; PASS; 诊断试验; 两样本诊断试验的样本量计算; 配对设计诊断试验的样本量计算; ROC曲线比较的样本量计算

一、案例数据

某研究者欲基于同一批受试者使用金标准开展一项配对样本的临床试验，比较A、B两种诊断试验的准确性。已知受试者中患病人数与未患病人数相等，这两种试验的测量值为1~5的离散型资料。在既往研究的阳性和阴性样本中，A、B两种诊断试验的测量指标间的相关系数均为0.7，标准差之比均为1，估计A、B两种试验方法的曲线下面积分别为0.8 (AUC₁)和0.9 (AUC₂)。取双侧α=0.05、β=0.10，试估计所需的样本含量？

二、案例分析

本研究中每个受试者需接受两种诊断试验和金标准评价，比较两个诊断试验的AUC，且评价变量为离散型变量。可采用配对设计(有金标准)的两样本ROC检验，需要以下几个参数：

• 两个诊断试验的ROC曲线下面积AUC₁和AUC₂
• 比较ROC曲线范围的参数，即假阳性率的上、下限FPR₁和FPR₂
• 阳性和阴性组中两个诊断方法测量值的相关系数
• 两个诊断试验中阴性组与阳性组标准差之比
• 检验水准α (常取0.01至0.1)，本例取0.05
• 检验功效1-β (常取0.8或更高)，本例取0.9
• 脱失率(DR，通常不宜超过20%)，本例取10%

三、软件操作

(一) 方法选择

在左侧界面中依次选择“Procedures (程序)”—“ROC (受试者工作特征曲线)”—“ Tests for two ROC Curves (两样本ROC检验)”，见图1。

(二) 参数设置

在“Design (设置)”模块中按以下参数设置相应选项(图2)：

• Solve For：选择“Sample Size”，表示本分析的目的是用于计算样本量。
• Alternative Hypothesis：指定备择假设 (H₁)。选择“Two-Sided Test”，表示进行备择假设为H₁: AUC₁≠AUC₂的双侧检验。
• Power and Alpha：Power为把握度，填0.90；Alpha为检验水准，填0.05。
• Group Allocation: 选择“Equal (N₊=N_-)”，表示每组的样本量相等。
• Area Under the Curve：指定两个诊断试验的ROC曲线下面积，范围介于0.5~1。AUC₁ (Area Under Curve 1)即为诊断试验A的AUC“0.80”，AUC₂ (Area Under Curve 2)即为诊断试验B的AUC“0.90”。
• False Positive Rate Limits：指定计算区域的假阳性率(FPR)的上下限，且0≤Lower FPR＜Upper FPR≤1.0。若要比较整个ROC曲线下的面积，则将[Lower FPR]设置为0，[Upper FPR]设置为1；若要比较部分ROC曲线下的面积，则将[Lower FPR]设置为假阳性率的左限，[Upper FPR]设置为假阳性率的右限。本例[Lower FPR]填0.00，[Upper FPR]填1.00。
• Correlations：表示阳性和阴性样本中两个诊断方法测量值的相关系数。范围通常介于0.3~0.6，若要比较两个独立样本的诊断试验，则应设置为0。本例[Correlation⁺]和[Correlation^-]均填写“0.7”。
• Type of Data: 指定检验变量的资料类型，包括[Continuous]连续型和[Discrete (Ratings)]离散型，方差公式随之改变。本例选择“Discrete (Ratings)”。随后出现选项[B₁ (SD Ratio)]和[B₂ (SD Ratio)]，表示两个诊断试验中阴性组与阳性组标准差之比(SD-/SD+) ，本例均填1.0。

(三) 脱失率设置

在“Reports (结果报告)”模块中，勾选“Show Dropout-Inflated Sample Size Report (报告脱失样本量)”，在“Group Dropout Rates (各组脱失率)”后选择“Equal (相等)”，填10(图3)，表示两组均按照10%的脱失率计算样本量。设置好上述参数后点击“Calculate (计算)”。

四、结果及解释

图4列出了该研究设计的相关参数和样本量计算结果，可知计算的阴性组和阳性组样本例数(N)均为119。

图5“References (参考文献)”列出了该计算过程中参考的相关文献；“Report Definitions (报告定义)”列出了各个参数的具体解释；“Summary Statements (报告概述)”为整个分析报告的摘要。

图6中“Dropout-Inflated Sample Size (脱失样本量)”为考虑了脱失率的样本量(N')，也是研究实际开展过程中需要达到的最低样本量，本研究中阴性组和阳性组至少各需要133例研究对象。

图7为此次样本量估算整个过程的详细参数设置汇总。

五、结论

本研究为针对同一批受试者进行的有金标准的配对样本诊断试验样本量计算，可通过配对设计(有金标准)的两样本ROC曲线比较法实现。需比较两个诊断试验的AUC，已知既往研究的阳性和阴性样本中，两种诊断试验的测量值的相关系数均为0.7，标准差之比均为1，预计两种试验方法的曲线下面积分别为0.8 (AUC₁)和0.9 (AUC₂)。若取检验水准0.05、检验功效0.90，阴性组和阳性组至少各需要119例研究对象。若考虑10%的脱失率，则每组至少需要133例研究对象。