医学研究之两独立样本定量资料样本量计算——平均值比的非劣效性检验

一、案例数据

某公司研发了一种新型带状疱疹病毒疫苗，并希望该药的疗效不比标准药物差。现采用平行组设计非劣效性试验来验证该疫苗效果是否不差于当前使用的标准疫苗。设定非劣效性界值为0.20，有相关研究表明变异系数CV为1.50，假设真比值为1.00，取α=0.025，β=0.10，试估计该研究所需样本量？

二、案例分析

抗体滴度是疫苗效果评价的常用指标，根据既往经验，血清抗体滴度对数变换后服从近似正态分布，且本案例中两组样本的个案之间没有关系，因此满足两独立样本t检验的要求。

本例中，探讨新疫苗是否不差于标准疫苗，采用平行组设计的非劣效性试验。两独立样本平均值比的非劣效性检验样本量估算，需要以下几个参数：

1. 非劣效性界限值M_NI，M_NI必须为正数，M_NI=0.20是最常用的推荐值。本例填“0.20”。 

2. 真比值φ，即处理组与对照组的血清抗体滴度平均值实际比值，通常设置φ=1.00，本例为“1.00”。

3. 检验水准α (通常取0.01至0.1，本例取0.025)。

4. 检验功效1-β (通常为0.8或更高，本研究取0.9)。

5. 设定变异系数CV，本例填“1.50”。

6. 脱失率DR (通常不宜超过20%，本例取10%)。

三、软件操作

(一) 方法选择

在左侧界面中依次选择“Procedures (程序)”—“Means (均值)”—“Two Independent Means (两独立样本均值)”—“Non-Inferiority (非劣效性检验)”—“Non-Inferiority Tests for the Ratio of Two Means (两个平均值比的非劣效性检验)”，见图1。

(二) 参数设置

在“Design (设置)”模块中按以下参数设置相应选项(图2)：

①Solve For: 选择“Sample Size”，表示本分析的目的是用于计算样本量。

②Higher Means Are: 选择“Better”，表示研究指标为高优指标。

③Power and Alpha: Power为把握度，填写“0.90”；Alpha为检验水准，填写“0.025”。

④Sample Size: “Group Allocation”表示研究对象如何分配到不同组别中，根据不同的需求选择，本例中选择“Equal (N1=N2)”试验组和对照组的样本含量相等。

⑤Ratios: NIM(Non-Inferiority Margin): 即非劣效性界值M_NI，本例填“0.2”； R1(True Ratio):即为μ_T与μ_R的实际比值，通常将R1设置为1。一些学者建议使用与1稍有不同的比值，例如0.95 (高优指标)或1.05 (低优指标)。本例填“1.00”。

⑥COV(Coefficient of Variation): 即变异系数CV，是标准差和平均值的比值(SD/Mean)。本例填“1.50”。

(三) 脱失率设置

在“Reports (结果报告)”模块中，勾选“Show Dropout-Inflated Sample Size Report (报告脱失样本量)”，在“Dropout Rate”中填写“10%”(图3)，表示按照10%的脱失率计算样本量。设置好上述参数后点击“Calculate (计算)”。

四、结果及解释

图4列出了该研究设计的相关参数和样本量计算结果，可知计算的每组样本例数(N)为N₁= N₂=498。

图5“References (参考文献)”列出了该计算过程中参考的相关文献；“Report Definitions (报告定义)”列出了各个参数的具体解释；“Summary Statements (报告概述)”为整个分析报告的摘要。

图6“Dropout-Inflated Sample Size (脱失样本量)”为考虑了脱失率的样本量(N₁')，也是研究实际开展过程中需要达到的最低样本量，本研究中为N₁'= N₂'=554。

图7为此次样本量估算整个过程的详细参数设置汇总。

五、结论

抗体滴度是疫苗效果评价的常用指标，根据既往经验，血清抗体滴度对数变换服从近似正态分布，因此采用两独立样本平均值比的非劣效性检验来显示试验药的疗效不比阳性对照药差。已知处理组与对照组血清抗体滴度的比值为1.00，非劣效性界值M_NI为0.20，既往变异系数CV为1.50，若取检验水准0.025、检验功效0.90，则两组至少均需要996例研究对象，才能观察到处理组的疗效不比对照组差。若考虑10%的脱失率，则两组至少需要1108例研究对象。