非劣效性与等效性随机对照试验(Non-inferiority/equivalence Randomized Trial)报告的统一标准(Consolidated Standards of Reporting Trials，CONSORT)扩展版——解读(上)

关键词：非劣效性研究; 等效性研究; 随机对照试验; 报告规范; 临床试验报告的统一标准; CONSORT扩展版

一、标题和摘要

(一) 标题

【条目1a】题目中明确说明为非劣效性或等效性随机试验

【解读】作者应在题目中明确说明试验是非劣效性或等效性试验。这样有助于数据库将文章准确归类，同时方便读者精确检索，从而更好地推广文章。

(二) 摘要

【条目1b】结构化摘要，详见非劣效性与等效性试验CONSORT扩展版摘要条目清单

【解读】在摘要中，作者应明确非劣效性或等效性研究的假设，指明主要结局指标和非劣效性/等效性界值，阐述其他结局的研究假设类型(非劣效性、等效性或优效性)。摘要中对研究结果的整体解释需考虑非劣效性或等效性假设，以及非劣效性/等效性界值。非劣效性和等效性试验的CONSORT扩展版摘要报告清单共16项，其中11项与标准清单内容相一致，其余5项为非劣效性与等效性试验所特有，详见非劣效性与等效性试验CONSORT扩展版摘要条目清单。

二、引言

(一) 研究背景

【条目2a】研究的科学背景和试验的理由，使用非劣效性或等效性设计的理论基础

【解读】使用非劣效性或等效性设计的理论基础应包括在相似背景下对照干预的有效性或新干预的优势证据。如果过往试验或系统综述的相关证据表明对照干预优于安慰剂或非药物的标准治疗，需要在背景中引用这些文献，并列出其效应大小和置信区间。如果没有这些研究结果，应该提供其他证据来证明对照干预的有效性，同时要列出新干预优于对照干预的其他潜在优势证据，以证明新疗法的非劣效性或等效性。

(二) 研究目的

【条目2b】非劣效性或等效性的假设，指明选定非劣效性或等效性界值的理论基础

【解读】作者应该描述非劣效性、等效性或优效性假设分别应用于哪些结局指标。通常，非劣效性或等效性假设主要应用于主要结局，若研究新干预措施，旨在检验其是否具有其他潜在优势(如更少的不良反应、更高的性价比、更好的耐受性等)。如果研究为多组比较或析因设计，需指明哪两组之间的比较使用了非劣效性或等效性假设。如果试验预先设计进行序贯检验，也应在文中加以说明。当实际发生率低于预期发生率时，相对指标比绝对指标更难以得出非劣效性的结论，因此非劣效性或等效性界值(Δ)的理论基础及计算方法(是基于相对还是绝对指标)也应被说明。还应报告用于设置非劣效性或等效性界值(Δ)的方法，一般而言，Δ通常选择具有临床意义的最小值。如果Δ取值过大，可能会使得原本无效的新治疗措施被证明是非劣效或等效的。效应保留或假定安慰剂方法被用来证明新的治疗方法是有效的，此方法旨在获得药物批准的非劣效性试验中多被应用。

三、方法

(一) 试验设计

【条目3a】描述试验设计(如平行、析因设计)，包括分配比例

【解读】不同的试验设计影响统计分析方法的选择。试验设计类型包括平行对照设计、交叉设计、整群设计、析因设计等，而CONSORT声明主要适用于平行对照设计。若使用不常见的设计类型，需说明选择该设计类型的理由。某些设计类型需要较大的样本量、较复杂的统计分析与更深入的解释，药物临床试验还应说明具体分期(Ⅰ～Ⅳ期)。分组设计应明确组间样本量的分配比(如n∶1还是1∶n)，因其会影响到检验效能。

【条目3b】试验开始后方法上的重要改变(如纳入排除标准)及原因

【解读】试验开始后，受外部环境变化、经费不足、研究对象人数招募不足等影响，实际的试验方案与初始的设计方案相比会有一些调整和改变，其中一些重要改变需阐述清楚，以便读者更加透彻的了解试验、正确的理解结果、合理的借鉴思路与技术。这些重要的改变包括治疗方案、纳入排除标准、随机分配比、随访时间、数据收集方法等影响研究方法的改变，也可以包括剔除数据质量较差的中心等影响试验实施过程的改变，但不可破坏测量研究对象结局数据的盲态。

(二) 研究对象

【条目4a】研究对象的纳入排除标准，详细说明非劣效性或等效性试验的受试者是否与用于确定对照组干预措施有效性试验的受试者相似

【解读】非劣效性或等效性的推断依赖于对照组治疗措施的有效性，因此与先前试验相比，应详细说明受试者特征所存在的差异，并重点说明可能会影响处理效应的差异。对于连续性变量，除了应报告集中趋势指标(如均值)，还应报告离散趋势指标(如标准差)。

【条目4b】数据收集的机构和地点

【解读】不同的数据收集机构在组织、经验、资源、疾病基线暴露情况等内部因素和所在地区社会、经济、文化、气候等外部环境方面均存在较大差异。因此，数据收集的机构和地点与试验结果的外部有效性息息相关。作者应该详细说明数据收集机构的性质(如医院级别、社区)、数量(如单中心、多中心)、所在地区(如国家、城市)。在医院中收集的数据还应进一步说明来源于门诊还是病房，以便读者判断试验结果是否适用于他们所在的机构。此外，还需说明与数据收集机构和地点相关可能影响试验结果的其他因素(如交通问题可能影响研究对象参与试验的频率及配合程度等)。

(三) 干预

【条目5】各组干预的详细内容，包括何时、如何实际开展，以便能够重复，详细说明非劣效性或等效性试验中用到的对照干预是否与以前确定有效性的试验中用到的处理相同(或非常相似)

【解读】随着试验的进行，受试者的管理和治疗方案可能会或多或少发生改变。如对照治疗的剂量减少，可能会导致有效性下降；而剂量增加，则可能导致受试者的耐受性下降，从而高估新干预的优势。因此，应详细说明非劣效性或等效性试验中用到的对照治疗是否与以前明确有效性的试验中用到的处理存在差异，并存在何种差异，以及受试者实际接受干预的具体时间及具体实施细则。

(四) 结局

【条目6a】清楚定义非劣效性或等效性试验的结局，并明确主要和次要结局的假设是否为非劣效性或优效性检验。同时详细说明非劣效性或等效性试验中用到的结局是否与以前确立对照治疗有效性试验中用到的结局相同(或非常相似)

【解读】理想情况下，结局指标是稳定不变的，但随着对疾病了解的深入、治疗水平的提高和预后的改善，结局指标有时会不可避免地发生改变。如早期的艾滋病试验使用死亡作为主要结局，但随着高效抗逆转录病毒治疗的广泛运用，死亡事件发生率在艾滋病领域快速下降，便使用临床事件作为主要指标，但存在临床事件的不常见的情况，又再次转向新的替代标志物。在研究报告中，作者应清楚定义预先设定的非劣效性或等效性试验的结局指标，包括实际实施过程中结局指标在何时测量，以及测量的方法，明确主要和次要结局的假设是否为非劣效性、等效性或优效性检验。同时应详细说明该结局与以前明确了有效性的对照试验的任何差异，特别是测量评估时间的差异。

【条目6b】试验开始后结局的改变及原因

【解读】通常为了解决选择性报告部分结果的问题，在试验开始前已明确预设主要及次要结局指标。然而试验开始后，受【条目3b】中方法学改变、数据收集机构测量水平或研究对象招募数量限制、结局事件发生的概率、同期系统综述或其他进行中的试验等外部证据提示结局指标应用不恰当等因素影响，结局指标的测量方式可能需要改变，甚至需要更换一种结局指标。在未设盲的试验中，终点结局的改变可能带来严重的问题。作者应当详细说明这些结局指标的改变情况及其原因。

(五) 样本量

【条目7a】样本量如何确定，详细说明样本量的计算是否按照非劣效性或等效性标准，并说明选定非劣效性或等效性界值的理论基础

【解读】需要详细说明是否按照非劣效性或等效性标准来计算样本量，而且最好结合临床意义证明选定非劣效性或等效性界值(Δ)的依据。若Δ设定过大，会增加将真正劣效的干预误判断为非劣效干预的可能性，尤其是当结局指标为严重事件(如死亡)时更需注意；若Δ设定过小，则需要很大的样本量，才能保证有足够的把握度得到劣效或非劣效的结论。若按照以前试验中对照治疗与安慰剂效应差值的一部分来确定Δ，作者也应在文中加以说明。样本量的计算通常基于处理组之间差异的点估计值为0的假设。如果是在干预组疗效优于对照组的假设下计算出的样本量，把握度会更高；反之计算出的样本量，把握度会偏低。两项对已发表的非劣效性与等效性试验报告规范评价的综述显示：不到3/4的研究报告了非劣效性或等效性界值的依据及样本量的计算过程。

【条目7b】详细说明对哪些结局指标进行了期中分析或中止试验，并说明是否与非劣效性或等效性假设相关

【解读】如果可行，应对所有期中分析和终止试验的原则以及是否与非劣效性或等效性假设有关作出说明，以获得可靠、符合伦理的数据。在优效性试验中，若期中分析肯定了新治疗的有效性，则再继续开展对照组的试验是不符合伦理的。而在非劣效性试验中，若中期分析显示了新治疗在主要结局上不劣于对照治疗，则再继续开展对照组的试验并非不符合伦理，因为对照组接受的是标准治疗，同时新治疗也有效。此外，如果期中分析显示非劣效性是明显的，并且点估计是有利的，那么调查人员或数据监测委员会可能希望继续进行研究，以期证明其优效性。因此，在非劣效性试验中，基于安全性结果和优效假设的终止规则往往更合适。在非劣效性试验中，疗效的终止规则可能是不对称的，即如果新疗法显示比标准疗法差，可能倾向于早期停止，但如果新疗法显示更好，则可能倾向于持续更长时间。与已证实的标准治疗进行比较，试验无效的正式终止规则可能对非劣效性试验特别重要。有人建议，将观察到的效应与“无效应”联系起来，而不是与非劣效界值联系起来，这可能更适合考虑非劣效性试验中的无效和伤害，并且“在试验因无效而终止之前，数据必须显示令人信服的伤害证据”。

注：本文内容是参考相关文献后对非劣效性与等效性试验CONSORT扩展版原文的概述，仅代表本网站观点。关于非劣效性与等效性试验CONSORT扩展版的更多内容详见官方网站(http://www.consort-statement.org)或论文Reporting of Noninferiority and Equivalence Randomized Trials Extension of the CONSORT 2010 Statement (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23268518/)。